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转载:一年融资3.5亿美元,神经退行性疾病新药研发又杀出一只黑马

发布时间: 2016-08-31 20:52:46    浏览次数:1018

转载:本文为奇点原创文章

2015年5月14日,三名从基因泰克(Genentech)离职的前高管宣布联合创办Denali Therapeutics,Denali将专注于治疗神经退行性疾病,例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化。他们同时宣布,Denali获得了Fidelity Biosciences、ARCH、Flagship和Alaska Permanent等投资的2.17亿美元破纪录A轮融资。

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现在回过头去看2015年之前的阿尔茨海默氏病战场,我们不难发现,在「阿尔茨海默氏病是由β淀粉样蛋白导致的」这一理论的指导下,以β淀粉样蛋白为中心的药物前仆后继。被寄予厚望的Bapineuzumab和Solanezumab等接连折戟,没有一款以β淀粉样蛋白为靶点的新药可以延缓阿尔茨海默氏病的发病进程。

在2015年5月之前,有一线希望的阿尔茨海默氏病药物只有百健的Aducanumab和TauRx的LMTX,它们还都处于III期临床阶段。就是在这种哀鸿遍野的背景下,赖安·瓦特(Ryan Watts)、马克·泰瑟-拉维尼(Marc Tessier-Lavigne)和亚力克斯·舒茨(Alex Schuth)联合创办了Denali,这个以北美最高山峰命名的公司。

Denali联合创始人:亚力克斯·舒茨(COO,左)和赖安·瓦特(CEO,右)
Denali联合创始人:亚力克斯·舒茨(COO,左)和赖安·瓦特(CEO,右)

Denali的CEO瓦特认为,目前阿尔茨海默氏病等疾病药物市场太拥挤,几乎所有巨头都在围绕β淀粉样蛋白研发药物。Denali作为一家诞生在基因测序技术高度发达时代的公司,它将避开制药巨头的锋芒,不去追逐β淀粉样蛋白、tau蛋白和α-突触核蛋白(帕金森氏病相关),而是做一家具有「精准医疗」基因的药物研发企业,去追逐新近发现的那些基因。

但是在创立之初,Denali并没有属于自己的候选药物。只有三个有影响力的创始人,和一个有「精准医疗」基因的理念:Denali会在昂贵的临床研究开始前,为每种药物招募到合适的患者。这就如进入基因测序时代之后,发现了大量癌症相关基因,靶向药物临床试验必须得招募有相应基因变异的患者才行。

从当时的情况来看,我只能说Denali收获的巨额A轮,是充满激情、幻想和信任的「情怀轮」。

Denali联合创始人:马克·泰瑟-拉维尼,神经科学先驱,Denali董事会主席,现任洛克菲勒大学校长,今年2月份被任命为斯坦福大学第11任校长,9月1日上任
Denali联合创始人:马克·泰瑟-拉维尼,神经科学先驱,Denali董事会主席,现任洛克菲勒大学校长,今年2月份被任命为斯坦福大学第11任校长,9月1日上任

2016年8月25,沉寂了15个月之后的Denali,突然在世人面前展现了它的实力和野心。Denali一下对外宣布了6个重大里程碑事件,包括启动一项I期临床试验、四项没有公开的合作和授权,以及高达1.3亿美元的B轮融资。

十五个月,Denali真没闲着。

从Denali公布的信息来看,它的确没有循着制药巨头的老路子,而是将目光集中在RIP1激酶、LRRK2基因和AopE基因上。

RIP1激酶是炎症信号的重要调节蛋白,该激酶会引起胶质细胞坏死,导致神经退行性疾病发生。哈佛大学医学院终生教授袁钧瑛博士在该领域做了巨大的贡献,尤其是她发明的RIP1激酶小分子抑制剂Nec-1,可以调控细胞的死亡,颠覆了传统研究对细胞坏死的认知(1; 2)。袁钧瑛博士后来将Nec-1授权给坐落于圣地亚哥的制药公司Incro Pharmaceuticals,Denali看中了Nec-1的价值,于是以不公开的价格收购了Incro,并于8月22日率先在欧洲提交了临床试验申请。Nec-1预计的适应症为阿尔茨海默氏病和肌萎缩侧索硬化。

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近几年,大量的研究表明,LRRK2基因在遗传性帕金森氏病中起到关键作用,LRRK2基因突变在帕金森氏病患者中出现频率最高。尽管目前还不知道LRRK2基因突变是如何导致帕金森氏病的,但是已经有公司以LRRK2基因为靶点,开发治疗帕金森氏病药物。目前Denali从老东家基因泰克获得LRRK2抑制剂开发和商业化的全球独家授权。

1993年,研究人员发现APOE4基因突变会增加患阿尔茨海默氏病风险,自此APOE4基因成为研究人员关注的焦点。由于APOE4基因在人体中作用非常复杂,且人体非常需要该基因,因此针对APOE4基因的药物研发也很复杂。Denali不愿透露他们开发针对APOE4基因药物的具体细节,只透漏该项目是与华盛顿大学合作开发。

以上就是Denali目前药物研发的三个方向。于此同时,Denali为了让药物更有效的穿越血脑屏障进入大脑,还与英国的抗体研究公司F-star达成价值超过10亿美元合作订单,以及与Blaze Bioscience也展开类似的研究合作。

为了支撑药物研发和穿越血脑屏障技术平台费用支出,Denali于6月份从A轮投资者那里又募集了1.3亿美元B轮融资。

我还记得,今年7月底,位于新加坡的TauRx Therapeutics在2016年阿尔兹海默病国际大会上,公布了针对tau蛋白的LMTX首个临床III期试验结果,LMTX自2013年就被冠以「阿尔茨海默氏病唯一特效药」的美誉。虽然TauRx解释再三,但是阶段性结果来看,LMTX的III期临床试验还是失败了。

在这样的情况下,短短一年的时间,Denali竟然已经累计获得近3.5亿美元的融资,我们不得不佩服投资方的勇气,也不得不惊叹神经退行性疾病市场的吸引力。

据IMS Health统计,2015年阿尔茨海默氏病药物的市场需求为65亿美元,占整个中枢神经系统疾病药物的5%左右,在过去的5年里,这个市场需求已经缩减了三分之一,复合年均增长率为-6.2%。IMS Health预计到2023年,由于各种有效的新药面市,市场需求将骤增到150亿美元(3)。这应该是资本愿意冒险的原因之一。

另外,Denali提出的神经退行性疾病「精准治疗」设想,也是吸引投资的原因之一。据Denali透露,Denali目前的药物研发有四个方向:退行相关基因(突变后会引起神经退行性疾病的基因)、细胞间物质运输障碍、胶质细胞功能障碍和轴突功能障碍。鉴于此,Denali的新药临床研究将告别「胡子眉毛一把抓」的状态,而是根据药物的特点招募相应的患者。

Denali的CEO瓦特总是不忘提醒大家,「Denali诞生在基因与遗传病的关系逐渐确立的年代,20多年前科学家发现了癌症相关基因,给癌症治疗带来了翻天覆地的变化。在神经退行性疾病领域,Denali目前就处在那个奇妙的转折点。」

参考资料:

【1】Degterev A, Huang Z, Boyce M, Li Y, Jagtap P, et al. 2005. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol 1:112-9

【2】Degterev A, Hitomi J, Germscheid M, Ch’en IL, Korkina O, et al. 2008. Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat Chem Biol 4:313-21

【3】Qian X, Hamad B, Dias-Lalcaca G. 2015. The Alzheimer diseasemarket. Nat Rev Drug Discov advanceonline publication

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