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新闻公告

袁钧瑛课题组在细胞死亡调控机制方面取得新进展

发布时间: 2017-08-24 10:47:41    浏览次数:1221

7月12日,国际著名学术期刊《Genes& Development》在线发表了中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心袁钧瑛课题组的、题为“SPATA2 regulates the activation of RIPK1 by modulating linearubiquitination”的最新研究成果,揭示了SPATA2蛋白在调控细胞死亡中的重要作用。

 

细胞程序性坏死是除了细胞凋亡以外一种重要的可调控细胞死亡方式,在体内的生理学和病理学过程中发挥重要作用。RIPK1的激酶活性在细胞程序性坏死的信号转导过程中发挥重要作用。线性泛素链组装复合物(LUBAC)是目前研究发现的唯一一个可以在体内生理条件下从头组装线性化泛素链的复合物。大量研究表明,线性泛素化修饰在细胞死亡的信号转导过程中发挥重要作用,但其中具体的调控机制尚不清楚。

 

袁钧瑛课题组发现,Spata2介导去泛素化酶CYLD和LUBAC之间的相互作用。Spata2的缺失增加了TNFα引起的RIPK1的线性泛素化修饰,进而抑制了RIPK1的激酶活性,阻止了细胞程序性坏死的发生。另一方面Spata2的缺失增加了TNFα引起的JNK信号通路的激活,进而增加炎症因子的释放。这一过程不依赖RIPK1激酶活性。Spata2基因敲除小鼠对急性系统炎症反应综合征(SIRS)更加敏感,且产生更剧烈的免疫反应。

 

该项研究在袁钧瑛教授和副研究员潘鹤龄的指导下,由生物与化学交叉研究中心博士研究生魏然与哈佛大学医学院Lily Wen Xu合作完成。该项研究得到科技部国家重点研发计划,国家自然科学基金委等项目的支持,主要工作在交叉中心完成。

 

文章链接:http://genesdev.cshlp.org/content/31/11/1162.abstract


图注:在正常情况下TNFα等刺激使得LUBAC复合物被招募到信号复合物上,去泛素化酶CYLD起负调控作用。Spata2缺失的细胞中,CYLD无法被招募到信号复合物上,丧失了对RIPK1的线性泛素化修饰的负调控,导致RIPK1的线性泛素化修饰增加。而RIPK1的线性泛素化修饰水平的升高一方面抑制了其激酶活性,阻止了细胞程序性坏死或RIPK1依赖的细胞凋亡的发生,另一方面促进了JNK的激活,导致下游炎症因子释放的增加。



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