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方燕姗课题组报道线粒体自噬基因 Parkin和PINK1在ALS疾病中可能发生异常调控

发布时间: 2018-09-30 10:26:30    浏览次数:733

2018年9月20日Nature出版社旗下《Cell Death & Disease》杂志在线发表了由中国科学院上海有

机化学研究所生物与化学交叉研究中心 (IRCBC) 方燕姗课题组的最新研究发现,揭示了调控线粒

体自噬功能的重要蛋白Parkin和PINK1在TDP-43导致的ALS疾病模型中在不同分子水平发生的异

常改变。TDP-43蛋白在细胞质中的异常定位和积聚被认为是包括肌肉萎缩侧索硬化症

 (Amyotrophic lateralsclerosis, ALS)、额颞叶痴呆(frontotemporal lobar degeneration, FTD) 和阿

尔兹海默症 (Alzheimer’s disease) 等在内的一系列人类神经退行性疾病的主要病理特征。此外,

线粒体功能衰退以及线粒体清除障碍也是这类疾病中受到影响的神经元细胞所具有的共同特点之一。


Parkin和PINK1分别是一种E3泛素连接酶和一种蛋白磷酸激酶,它们共同介导了线粒体自噬的发生,

对这一过程发挥着重要的调控作用。在本项工作中,方燕姗课题组的研究人员通过综合利用多种体

外体内疾病模型,包括人源细胞系、小鼠原代神经元以及转基因果蝇和小鼠模型等,揭示了细胞中

TDP-43蛋白的异常增加可以通过一种非intron-依赖性的方式降低Parkin的mRNA水平、进而减少其

蛋白水平。而对于PINK1,TDP-43并不直接参与其mRNA的调控,而是由于TDP-43对细胞中蛋白

酶体存在一定毒性,造成对蛋白酶体活性极度敏感的PINK1蛋白的降解被减慢,从而导致PINK1蛋

白在胞浆中的异常积聚。针对Parkin和PINK1表现出的迥异的分子水平改变,在过表达人源TDP-43

致病基因的神经元中分别提高Parkin或敲低PINK1水平可以显著改善ALS疾病果蝇模型的运动功能、

寿命等方面的表型(小结见下图)。这一研究的重要意义在于提示我们ALS疾病致病机制的复杂性

和多样性——即使在同一致病基因导致的ALS疾病中,处于同一途径、起协同调控作用的两个分子

也可能在不同水平发生截然相反的异常改变。这对于未来发展有针对性的、个体化的ALS治疗策略

具有指导意义。


本项研究由我中心方燕姗研究员课题组与暨南大学李昂研究员课题组以及台湾国立研究院李俊宏研究

员课题组合作完成,方燕姗研究员课题组的博士研究生孙行和段永嘉为共同第一作者。本课题获得了

国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委和中科院等的资助。



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