蛋白淀粉样纤维作为许多神经退行性疾病的标志物，对于疾病的诊断、分类以及治疗策略的研发具有至关重要的作用。近年来，冷冻电镜螺旋重构以及固态核磁共振等技术的发展，让我们有机会深入探究这些蛋白淀粉样纤维在原子水平上的结构。与传统的只有单一稳定结构的球蛋白不同，淀粉样纤维展现了高度的结构有序性和多态性。其中，纤维的结构多态性尤为引人注目，这意味着相同的蛋白序列可以形成多种不同的纤维结构，这些纤维结构在稳定性、毒性、传播特性及免疫反应上均存在显著差异。这些结构上的差异与神经退行性疾病的发展及其不同的病理表现形式有着紧密的关联。因此，深入理解淀粉样纤维的结构多态性对于揭示神经退行性疾病的发病机制并制定出有效的诊断和治疗策略是至关重要的。

基于在本领域长期的系统性研究积累，中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的刘聪受邀于2023年8月在Cell子刊Structure 杂志上在线发表了一篇题为“Molecular rules governing the structural polymorphism of amyloid fibrils in neurodegenerative diseases”的综述文章,并作为重点推荐文章被收录在Structure杂志庆祝创刊30周年专刊中。该综述文章深度探讨了淀粉样纤维结构多态性的复杂性及其在神经退行性疾病发病中的关键作用，并着重强调了全面理解不同纤维多态体系与病理毒性之间关系的必要性，以及它们在治疗应用中的潜在作用。

在这篇综述中，作者首先总结了决定淀粉样纤维结构多态性的分子规律，并强调了它们与决定球蛋白构象的分子机制之间的明显差异。作者指出，淀粉样纤维的结构多态性主要受到两种蛋白质特性的影响：一是单一蛋白质能够在二维空间中采取多种不同的折叠方式，二是在形成淀粉样纤维核心时，蛋白质可以选择其序列中不同的片段进行使用，这一现象称为“替代序列取样”。而这些特性则受到如翻译后修饰、协同因子、纤维生长环境及其内在的随机性等多种因素的影响。当这些因素综合作用时，单一的蛋白质序列就可以形成多种不同的淀粉样纤维结构。

图1. 决定蛋白淀粉样纤维结构多态性的分子规律

接下来，作者详细地阐明了三大类核心元素——翻译后修饰、与疾病关联的突变以及与纤维相互作用的分子，是如何调控淀粉样纤维的结构多态性，以及其相对应的基础结构。（1）翻译后修饰：通过影响淀粉样蛋白的2D折叠和替代序列采样，显著地影响淀粉样纤维的结构多态性（图2），进而影响它们的纤维毒性。（2）单点疾病相关突变：可以加速聚集过程，加剧神经病理学，加速动物模型中的疾病发病，并产生完全独特的纤维结构。（3）外源性生物分子：如RNA、脂质和纤维结合蛋白也可以通过分子间相互作用使淀粉样纤维核心区域发生结构转变，触发不同多态体的形成。

图2. 翻译后修饰和与疾病相关突变调控α-syn纤维多态性的结构基础

文章最后，作者为淀粉样纤维蛋白领域的未来研究方向提供了前景性的观点。他们指出，深入研究淀粉样纤维的结构多态性不仅是揭示相关疾病分子机制的关键，还可能对疾病的分类、诊断和治疗产生深远的影响。此外，文章还强调了在真实生物环境中进行淀粉样纤维结构多态性研究的重要性和迫切性，这种研究方式将为我们提供一个更加完整和真实的视角，帮助我们更好地理解疾病机制，为有效治疗策略的制定提供指导。

该工作得到了来自于国家自然科学基金委、科技部及上海市科委等项目及基金的资助。

论文链接：https://authors.elsevier.com/a/1hgre3SNvc6npW