抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugates，ADCs）是由连接子将抗体和具有细胞毒性的小分子药物偶联形成的复合物。经过半个世纪的研究，已有10个ADC上市，超过100个ADC 的候选药物处于临床实验阶段。然而当前上市的ADCs药物的稳定性，均一性，药效，耐药性和毒性仍有很大优化的空间。

2021年5月20日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心王文元课题组和王召印课题组在Bioconjugate Chemistry 上在线发表文章“ A simple and efficient method to generate dual site-specific conjugation ADCs with a cysteine residue and an unnatural amino acid”。本工作以特异性识别人表皮生长因子受体2（HER2）抗体的抗原结合片段（antigen binding fragment，Fab）为载体，通过定点突变和非自然氨基酸正交体系在Fab上引入具有巯基反应性的半胱氨酸和具有羰基反应性的非自然氨基酸p-acetyl-phenylalanine (pAcF)，开发了仅通过调节水相反应液pH依次将两种不同反应接头荧光素偶联到Fab上的抗体药物偶联新策略（具体过程见图一）。活细胞成像结果表明，双荧光素偶联物可以稳定的将两种荧光素均匀的带到抗原阳性的细胞内部。利用此方法可以实现不同机制药物与带有双功能反应基团的Fab偶联，从而提高ADCs的药物渗透效率，避免单一机制药物可能产生的耐药性问题，获得多机制的高效ADCs。这种位点特异、简单的连续偶联方法可以为高效开发下一代双功能ADC提供一个新的平台，为目前蓬勃发展的ADCs 药物研究注入新的活力。

图一 连续双偶联步骤

该论文的共同通讯作者为王文元研究员和王召印研究员，第一作者是中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的张琳博士。此部分工作内容也已经于2021年4月21日申请中国专利，专利名称： 一种抗体偶联药物的制备方法,申请号为：（202110390274.6）发明人为：王文元，王召印，张琳。