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科研进展

Cell Discovery |袁钧瑛等课题组合作开发新型RIPK1抑制剂

发布时间:Jun 4, 2021 12:00:00 AM     浏览次数:1

受体相互作用丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶1(RIPK1) 是参与调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症反应的关键因子,在多种人类疾病,包括神经退行性疾病,自身免疫性疾病以及多种炎性疾病中,都观察到了RIPK1的病理性激活。由袁钧瑛教授在2005年首次报道的Nec-1是第一个发现的靶向RIPK1的小分子抑制剂,后经过进一步的结构优化后的小分子Nec-1s展现出了更好的活性和特异性,并在多种动物疾病模型中验证了靶向RIPK1的激活可以有效缓解疾病的发生发展。 因此,近年来RIPK1成为了一个极有开发前景的药物靶点,针对于RIPK1激酶抑制剂的设计和开发也在如火如荼的进行。目前多个RIPK1激酶抑制剂,都成功的完成了临床一期试验,结果显示在人体上具有较好的耐受性和安全性,这表明靶向RIPK1的激酶活性在临床上是安全的,这也为后续RIPK1激酶抑制剂的临床应用奠定了基础。目前针对于RIPK1激酶抑制剂研究的瓶颈主要有两点,一是仅有非常有限的化学型被发现,二是目前发现的所有RIPK1抑制剂的主要靶向同一个疏水口袋,没有新的靶向其他结合口袋的RIPK1抑制剂被发现。

近日,中国科学院生物与化学交叉研究中心袁钧瑛课题组与王召印课题组、谭立课题组以及大连化物所李国辉课题组等多个课题组合作,在Cell Discovery杂志发表Discovery of a cooperative mode of inhibiting RIPK1 kinase的研究文章,报道了一个全新结构的RIPK1激酶抑制剂Nec-34。在TNFα诱导细胞程序性坏死模型以及体外激酶反应测试中,Nec-34都能够高效的特异性的抑制RIPK1的激活。作者利用小分子光交联技术(Photo-affinity probe strategy),分子动力学模拟技术(Gaussian accelerated molecular dynamics enhanced sampling simulations),结构特异性蛋白水解指纹图谱的限制性蛋白水解-质谱(Limited proteolysis-mass spectrometry, LiP-MS)以及氢氘交换质谱(Hydrogen deuterium exchange mass spectrometry, HDX MS)发现了Nec-34能够特异性的靶向RIPK1activation loop, p+1 loop 以及catalytic loop形成的疏水口袋,该作用方式不同于所有已报道的RIPK1小分子抑制剂,其结合口袋是一个新型的可以靶向

RIPK1的疏水口袋(1)

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1 Nec-34靶向RIPK1的新型疏水口袋

基于Nec-34的结合口袋与已知的RIPK1抑制剂不同,作者提出了联合用药从而协同抑制RIPK1激酶活性的概念。并在细胞水平以及小鼠系统性炎症反应模型中(SIRS)进行了验证,结果显示Nec-34与已知的RIPK1抑制剂Nec-1s在细胞实验和小鼠体内实验中都能够协同抑制RIPK1介导的细胞死亡及TNFα注射引起的小鼠死亡 (图二)Nec-34的发现为RIPK1小分子抑制剂的开发提供了一个全新的靶向口袋,并且Nec-34联合用药概念的提出也为接下来治疗与RIPK1激酶活性相关的人类疾病提供了新的思路和策略。

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2 Nec-34Nec-1s协同抑制RIPK1介导的细胞死亡及TNFα注射引起的小鼠死亡

 

中科院生物与化学交叉研究中心的李盈副研究员、王召印研究员、谭立研究员和中科院大连化物所的李国辉研究员是该论文的共同通讯作者。中科院生物与化学交叉研究中心的的孟湖燕、吴国伟、赵新锁和大连化物所的王安辉为论文共同第一作者。该项研究受国家自然科学基金委、上海市科委和中国科学院资助完成。

 

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41421-021-00278-x



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