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科研进展

Nature Communications | 刘聪与合作者阐释渐冻人症关键致病蛋白SOD1淀粉样聚集的分子机制

发布时间:Jun 21, 2022

肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)又称渐冻人症,是一类严重危害人类健康且目前无药可医的神经退行性疾病。每年的621日被定为全球渐冻人日”。ALS的一个重要病理特征是包括SOD1FUS,以及TDP-43在内的多种致病蛋白在中枢神经系统的运动神经元中聚集形成淀粉样纤维沉积,蛋白聚集的形成与ALS疾病的发生发展密切相关。上海有机所交叉中心刘聪课题组长期聚焦ALS关键致病蛋白异常相变及淀粉样聚集的分子机制及化学干预研究。前期系统研究揭示包括TDP-43FUS在内的多个ALS致病蛋白相变调控紊乱的内在机制及在ALS中的致病作用,为理解不同蛋白病理聚集在ALS中的致病作用提供了基础。


近日,刘聪课题组与武汉大学梁毅课题组合作在Nature Communications在线发表题为“Cryo-EM structure of an amyloid fibril formed by full-length human SOD1 reveals its conformational conversion”的研究成果。在这项研究中,研究人员聚焦ALS的病理蛋白SOD1,通过体外重构的方式模拟其病理聚集过程,并运用冷冻电镜解析其形成病理淀粉样纤维的原子结构,发现了一类全新的病理纤维结构排列模式。相应工作揭示了SOD1通过构象变化形成病理纤维聚集的结构基础,为深入理解多个重要ALS家族性突变加速疾病进程提供了新的研究思路和视角。


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SOD1是真核细胞抵抗活性氧(ROS)的抗氧化应激酶系中的重要成员,其主要位于细胞质中。在目前众多的已知ALS致病蛋白中,SOD1是最早在家族型遗传ALS中被鉴定出来的。在针对ALS的长期基础及临床研究中,SOD1一直备受关注。然而,对于其在病理条件下,如何通过构象变化与自组装从天然生理活性构象转变为病理聚集构象?在本领域内一直是一个悬而未决的关键科学问题。在本工作中,研究人员首先体外通过自聚集实验重构了具有高度均一性的人源SOD1淀粉样纤维,并发现体外制备的淀粉样纤维具有显著的细胞毒性,并能有效诱导细胞内线粒体形态及功能的紊乱(图1)。


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1 SOD1淀粉样纤维的线粒体毒性研究

 

进一步,研究人员运用冷冻电镜技术在原子水平解析了SOD1淀粉样纤维高分辨率原子结构(2.95 Å),发现SOD1纤维由单股原纤维以左手螺旋的方式缠绕而成。纤维核心由其N端的3-55区域和C端的86-153区域组成,这两个区域通过Lys36Asp109之间,His43Asp101之间以及His46Glu100之间形成的3对盐桥紧密结合在一起。另外,纤维核心的疏水氨基酸侧链向内折叠形成5个疏水空腔,起到了稳定淀粉样纤维结构的作用。更为重要的是,在SOD1纤维结构中构成盐桥的五个关键氨基酸残基(包括: His43His46Glu100Asp101Asp109)均为ALS家族遗传的病理突变位点(图2。因此本研究为理解家族遗传突变调控SOD1蛋白病理聚集提供了新的思路。


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2SOD1ALS家族突变在病理纤维及天然构象中的分布


综上,本研究在原子水平上首次揭示了SOD1由生理天然构象向病理聚集结构转变的机制,暗示不同ALS疾病突变体在调节SOD1构象转化中的重要潜在作用,为基于SOD1病理淀粉样聚集结构的ALS药物研发提供了基础。


论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-31240-4


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