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科研进展

Cell Reports 陈椰林课题组与合作者共同揭示神经元来源的信号通路调控星形胶质细胞分裂的机制及其在脑损伤中发挥的作用

发布时间:2022-03-31 00:00:00.0

哺乳动物脑中除了神经元之外,还含有丰富的胶质细胞,其中主要的一种为星形胶质细胞,此类细胞参与很多关键生理和病理过程,具有重要的功能。从脑发育的角度来看,胚胎期的星形胶质细胞来源于放射状胶质细胞的分化,而放射状胶质细胞大部分在出生后就会消失。在新生小鼠脑中,伴随突触发生,大脑皮层星形胶质细胞的数量会增加6-8倍,其中绝大多数是通过局部增殖产生的,然而其局部增殖的调控机制并不清楚。星形胶质细胞对神经元突触的形成、消除和可塑性非常重要,但生理条件下神经元是否也可以影响胶质细胞的命运却并不清楚。此外,脑损伤和脑疾病也会导致胶质细胞的活化和增殖,这是神经炎症的主要特征之一,可能对疾病进程有着极为重要的影响,而其调控机制亦不清楚,阻碍了相关工作的推进。


谷氨酸是最主要的兴奋性神经递质。N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor; NMDAR)则是一种主要的谷氨酸受体,其激活是兴奋性突触活动的重要组成部分。NMDAR激活还会激活钙信号,因此能够引起很多神经功能的长时程改变,其中包括突触可塑性变化以及基因的表达调控等。之前的研究主要聚焦于NMDAR对短时间内(数小时内)神经功能的影响,NMDAR对于较长时间(一天以上)神经功能的调控几乎没有涉及。


2022329日,中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心陈椰林课题组联合哈佛大学和麻省理工学院Broad研究所沈华智教授在国际学术期刊Cell Reports上发表了文章,题为“NMDA receptor-dependent prostaglandin-endoperoxide synthase 2 induction in neurons promotes glial proliferation during brain development and injury”。


在该项研究中,作者使用基因芯片分析了长时间(6小时和24小时)抑制海马体来源的原代培养神经细胞中NMDAR的活性对mRNA表达谱的影响。非常意外地发现持续抑制NMDAR 24小时后大量细胞分裂周期基因的表达下调,而6小时抑制并无此影响,此外,增强NMDAR活性也可以引起相关基因表达水平上调。

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图1:NMDAR活性抑制24h后细胞周期相关基因表达水平下调

 

后续研究发现这些基因主要表达于星状胶质细胞中,并且NMDAR活性的长时间改变可以双向调控星状胶质细胞的分裂。进一步研究发现,该NMDAR受体介导的信号通路源于神经元,而且NMDAR是通过诱导前列素内过氧化物合成酶2(Prostaglandin-endoperoxide Synthase 2; Ptgs2; 非甾醇类消炎药的靶点)的表达来促进星状胶质细胞分裂的。在小鼠发育过程中,使用药理学方法改变NMDAR活性也能够显著改变大脑皮层中星形胶质细胞的分裂,说明该信号通路在脑发育过程中也会发挥作用。此外,创伤后脑损伤(traumatic brain injury; TBI)可以非常显著地激活神经元上的NMDAR-Ptgs2通路,并且引起包括星状胶质细胞和小胶质细胞在内的胶质细胞的激活和增殖。而当NMDAR被抑制或者Ptgs2基因被敲除后,TBI则不再能引起胶质细胞的活化和增殖,说明该源自神经元NMDAR的信号通路是脑损伤导致胶质细胞活化的关键因素。


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图2:TBI诱导的星形胶质细胞增殖由NMDAR下游基因Ptgs2介导

(红色/EdU标记新生细胞,绿色/S100标记星形胶质细胞)

 

总结而言,该研究定义了一条源自神经元的NMDAR-Ptgs2信号通路,该通路可以在大脑发育和损伤过程中实现对胶质细胞的增殖进行跨细胞的控制与调节。一方面在时间和细胞种类上扩大了神经可塑性的范畴,发现NMDAR可以在更长的时间轴上通过调控胶质细胞的分裂影响神经系统;另一方面,因为胶质细胞在病理条件下的激活是很多脑疾病中神经炎症的主要组成部分,该发现也为研究神经炎症的发生和调控机制提供了新方向。


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图3:神经元中的NMDAR通过下游基因Ptgs2调控星形胶质细胞增殖示意图


 

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心陈椰林研究员、哈佛大学和麻省理工学院Broad研究所沈华智教授为文章的共同通讯作者,周佳、耿泱副研究员、苏桐慧和王秋艳为文章的共同第一作者。该工作得到了交叉中心的刘南研究员的指导和支持。该研究工作在国家自然科学基金委、上海市科委、科技部国家重点研发计划和中国科学院资助下完成。


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