中国科学院生物与化学交叉研究中心

中文 | EN

中心概况

 
您的位置: 首页 > 科学研究 > 科研进展
科研进展

Neuron | 陈椰林团队揭示ApoE4在家族遗传性阿尔兹海默症中的作用

发布时间:Apr 11, 2023

阿尔兹海默症,通称老年期痴呆,是一种影响老年人大脑认知记忆能力的一种常见神经退行性疾病,绝大多数AD患者为非家族遗传性AD。目前全球有5000多万的AD患者,平均每三秒就有一人确诊为AD。我国目前有超1000万AD患者。AD是影响人民生活健康,社会发展的重大疾病。

AD患者大脑中的病理特征之一是大量淀粉样斑块的存在,但是目前淀粉样斑块与认知记忆能力降低的关系是有争议的。目前AD致病机制的认知多来源于对家族遗传性AD(fAD)的研究。淀粉样前体蛋白(APP)和γ分泌酶的酶切活性中心(PS1和PS2)的一些突变加速淀粉样斑块的形成,最终导致fAD。但fAD仅占所有AD的~1%,另外~99%是非家族遗传性的散发性AD(sAD)。sAD患者并不携带导致fAD的APP或者PS1/2突变。载脂蛋白E4(ApoE4)是sAD最大的风险因子。约有14%的人携带至少一个ApoE4基因。携带两个ApoE4拷贝的人与携带正常ApoE3的人相比,患AD的风险增加十倍,并且患病年龄提前至70岁之前,病患程度也大大增加。而另外一个变体ApoE2却能显著降低AD的发病风险。令人惊讶的是,虽然对AD的影响截然不同,ApoE2,ApoE3和ApoE4的氨基酸序列却非常相似,仅有1-2个位点不同。目前并不清楚为什么这些同一基因编码的不同ApoE异构体在AD进程中发挥着截然相反的影响。sAD风险基因ApoE与fAD致病基因APP和γ分泌酶之间是否有功能上的联系也是不清楚的。

2023年4月10日,中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心陈椰林团队在Neuron上发表了文章Differential and substrate-specific inhibition of γ-secretase by the C-terminal region of ApoE2, ApoE3 and ApoE4发现了非家族遗传性AD的致病风险因子ApoE4与家族遗传性AD致病机理的关系,从而为开创治疗AD指出了方向。


1.jpg


陈椰林团队的研究发现ApoE异构体带来的致病风险与其直接特异性抑制APP的γ剪切活性相关,提出了ApoE异构体改变AD风险的新理论。ApoE2具有最强的抑制活性,而ApoE4则失去了该活性,这就是两者致病后果不同的原因。该理论首次将fAD和sAD的风险基因从功能上直接联系在一起,提示APP的γ酶切异常是fAD和sAD共同的致病原因。

目前使用抗体清除Aβ治疗sAD的策略在临床上获得部分成功。但是该治疗效果有限,仅能部分减缓AD的恶化。有可能是因为目前的抗体治疗仅仅能清除已经从细胞中分泌出来的Aβ及其在细胞外聚集而成的淀粉样斑块。实际上有证据表明细胞内的Aβ也具有毒性,这种Aβ是抗体治疗无法触及的。该工作还发现ApoE活性区域可以精准定位神经元以及淀粉样斑块周边的Aβ高发区域,从源头精准的抑制脑细胞内Aβ的生成,达到降低淀粉样斑块的目的。此外,传统γ分泌酶抑制剂会抑制APP之内近百种底物的γ剪切。其中很多底物具有重要的生理功能,抑制其γ剪切会带来严重副作用。而ApoE对γ分泌酶的抑制则具有底物选择性,可以避免这个问题。因此,从理论上讲,ApoE可能代表了一种更佳的治疗策略。


0dd2000a0a467b596dbeae24d1fde37.jpg

ApoE2、ApoE3和ApoE 4对γ分泌酶的差异化和底物特异性抑制


中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心陈椰林课题组的侯祥龙博士和博士生张雪馨为该论文的第一作者,陈椰林研究员和耿泱副研究员为该论文的通讯作者。该工作得到了交叉中心张在荣研究员和王文元研究员的协助和支持。

 

 

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.03.024


中国科学院生物与化学交叉研究中心 版权所有 电话:021-68582285/68582282
地址:上海市浦东张江高科技园区海科路100号 沪ICP备05005485号-3