阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是最为广泛的神经退行性疾病之一。近年来，睡眠-觉醒节律紊乱被认为是AD早期的重要生物学标志与病理风险因素之一，远早于认知障碍的出现。然而，其背后的关键脑区与背后的神经机制尚不清楚，限制了早期干预策略的开发。

近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心何凯雯课题组在《Alzheimer's & Dementia》期刊发表了题为“Impaired adrenergic regulation of Kv channels underlies LC hyperactivity and early-onset sleep disruption in AD-like amyloidogenic mice”的研究论文，系统揭示了AD早期睡眠障碍的潜在机制。

该研究团队利用5xFAD转基因AD小鼠模型，通过睡眠监测、全细胞膜片钳、药理学调控等多种技术手段，发现早在2月龄5xFAD小鼠即出现暗周期特异性觉醒过度及脑状态转换能力下降。机制上，研究人员发现蓝斑（Locus Coeruleus, LC）神经元出现暗周期时相特异性自发放电频率升高，其底层机制是Aβ寡聚体干扰了负责维持蓝斑神经元正常活动水平的α2A型去甲肾上腺素受体功能，使其对两种负责神经元活性“刹车”作用的电压门控钾离子通道4（Voltage gated potassium channel 4, Kv4）与电压门控钾离子通道7（Voltage gated potassium channel 4, Kv7）的正常调节失灵，进一步导致了蓝斑神经元兴奋性在暗周期异常升高。

研究团队进一步研究显示，通过药理学手段激活α2A型去甲肾上腺素受体或增强Kv7通道功能，可有效恢复蓝斑神经元正常电活动，并显著改善AD小鼠的睡眠-觉醒节律至正常水平。

图1. 阿尔茨海默病早期睡眠障碍机制的工作模型

该研究不仅揭示了AD早期睡眠障碍的关键异常脑区与潜在机制，也提示α2A型去甲肾上腺素受体与Kv7通道可作为早期干预的潜在治疗靶点，为开发针对AD早期睡眠症状的精准治疗策略提供了新思路。

论文第一作者为中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士毕业生张意慈，何凯雯研究员为通讯作者。研究受到国家自然科学基金、上海市科委、临港实验室等项目的资助。

原文链接：
https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.71127