胡振一药物化学生物学课题组致力于利用化学手段研究和调控生命活动过程。本课题组聚焦于诱导临近技术（以PROTAC，PhosTAC等双功能分子为代表），以生物功能为目标，以化学合成为手段 （Biology driven, chemistry empowered），调控生命和疾病的发生过程，做生命的工程师。我们的目标是基于诱导临近技术，开发老年痴呆症、癌症等疾病的治疗方法。
什么是诱导临近技术（Induced Proximity）？
诱导临近技术是通过分子（双功能分子或者分子胶等）诱导某种特定的酶蛋白与靶点蛋白相互靠近。以双功能分子为例，双功能分子通常由两个具有不同功能的小分子组成：其一端结合靶点蛋白（Warhead），另一端常结合某种酶（如E3酶、磷酸酶等）（图1,2），通过诱导靶点蛋白和酶互相靠近，形成三元复合物，实现对靶点蛋白的调控如降解等。。
双功能分子的优势是什么？
双功能分子具有独特的事件驱动模式。驱动完成一轮后，可以从三元复合物解离，起到催化的作用。此外，三元复合物因为诱导相应的蛋白-蛋白相互作用，故可以提供更高的选择性。其次，因为PROTAC通过降解靶点蛋白起到作用，可以克服靶点蛋白突变引起的一些抗药性
临近诱导分子包括PROTAC和PhosTAC等多种类型：
图1.双功能分子的构成。 图2. 双功能分子诱导形成三元复合物
PROTAC是目前最具代表性的双功能分子，其通过诱导靶点蛋白与E3酶的互相接近，在靶点蛋白上加上泛素标记，从而使蛋白酶体识别并降解靶点蛋白，可以实现彻底的靶点抑制，突破抗药性等（图3）。
PROTAC技术由耶鲁大学的Craig Crews教授提出并发展，已经成为价值超千亿的药物开发方向，Craig Crews教授主导的AR降解剂（ARV471）已经获得FDA批准，开启了PROTAC乃至整个化学药物开发的新纪元。胡振一研究员博士后师承耶鲁大学的Craig Crews教授，在PROTAC开发领域内积累了长期的经验（图3, Chembiochem 2022）。
图3. PROTAC工作原理。
PhosTAC是通过诱导磷酸酶和靶点蛋白的互相临近，可以高效的调控靶点蛋白的磷酸化，从而精准调节蛋白功能（图4）。致病蛋白的磷酸化失衡是导致多种疾病的重要驱动因素，例如Tau蛋白的过度磷酸化是导致老年痴呆症的重要因素，MAPK等激酶通路的过度磷酸化是多种癌症的重要驱动因素，PhosTAC精准调节蛋白磷酸化，而不降解整个蛋白的骨架功能，可以提供更加精准的疾病治疗手段，降低毒副作用。胡振一研究员与Craig Crews教授合作开发了新一代的调节蛋白磷酸化的双功能分子-PhosTAC，具有成为新一代药物开发工具的潜力（Science Advances 2024, JACS 2023, Cell Chemical Biology 2026, ACS Chemical Biology 2021）。
图4. PhosTAC工作原理。
我们要做什么？
我们实验室专注于利用临近诱导技术调控生命的过程，实现对蛋白功能的精准调控，我们的课题的研究方向主要包含以下三个方向：
1）调控蛋白质的转录后修饰（PTM-Editing）
细胞内蛋白修饰具有多种多样（如泛素化、磷酸化、糖基化等），利用双功能分子进行调控生命过程具有无限的巨大潜力。如糖基化修饰，磷酸化等转录后修饰在生命过程中起到重要作用，它们的异常也是多种疾病的重要因素，因此调控此类转录后修饰具有重要科学和医药潜力（图5）。
我们课题组重点聚焦于利用临近诱导技术调控蛋白质的转录后修饰（PTM-Editing），对蛋白的功能进行多种的调节。探索针对神经退行性疾病等致病蛋白的新型调控方法。
图5. 利用双功能分子调控多种生命过程。
2）免疫化学生物学。
胡振一研究员长期从事免疫系统的药物开发，前期针对自身免疫疾病中的重要靶点Toll-like receptor 8（TLR8），首次开发出了针对的高效选择性抑制剂（Nature Chemical Biology 2018和Cell Chemical Biology 2018封面文章）。该系列TLR8抑制剂已经获得FDA和国家药监局批准，正在进行2期临床实验，具有成为1.1类新药的重大潜力。
人体免疫系统是杀灭癌症细胞的重要力量，维护人体健康，但是其过度激活导致的炎症同样也是造成自身免疫疾病的重要原因。比如炎症因子导致的风湿性关节炎等自身免疫疾病，全球约有7.6%～9.4%的人患有各种类型的自身免疫性疾病；而神经系统中的炎症被证实是多种神经退行性疾病的重要推动因素。
本实验室注重于利用临近诱导技术调控免疫系统，进行多种药物的探索和开发：a）.利用双功能分子激活免疫系统，从而促进免疫系统对癌症细胞等的杀灭作用，用于开发新型抗体和细胞疗法等（图6）。b).利用双功能分子抑制免疫系统的过度激活，开发自身免疫疾病的新型治疗方法，以及通过抑制神经系统炎症，开发针对神经退行疾病的新型治疗方法（图7）。
图6. 利用双功能分子激活免疫系统。
图7. 利用双功能分子抑制免疫系统的过度激活。
3）药物开发。
我们课题组在药物开发方向上积累了许多经验，目前着重于利用临近诱导技术进行药物开发。我们立足于开发新型的药物作用模式（例如利用PROTAC和CRBN分子胶进行降解，利用PhosTAC进行去磷酸化），着眼于目前神经退行疾病和自身免疫疾病的难点靶蛋白，通过药物化学的开发和改造，争取推动临床药物的开发，探索多种疾病的新型治疗方法。
