1. 细胞死亡及炎症在人类疾病中的作用

人类疾病归根结底主要由两方面因素引起，其一是细胞死亡，其二是炎症。炎症可以通过细胞死亡依赖和非依赖的形式发生。例如，我们发现控制细胞存活和死亡的蛋白RIPK1被激活后可以诱导凋亡状或/和坏死状程序性细胞死亡，研究证明RIPK1介导的细胞死亡在人类疾病中发挥着重要作用，尤其在神经退行性疾病中发现RIPK1的活化和神经系统的细胞死亡以及病理变化密切相关。此外，我们最近的研究发现RIPK1的活化不仅造成细胞死亡，还可以促进炎症的发生。例如，在神经系统的小胶质细胞中RIPK1的异常活化可导致神经炎症，并促进阿尔兹海默症（AD）AD以及ALS等神经退行性疾病的发生和发展（Xu, et al., Cell, 2018）。作为可以同时控制细胞死亡与炎症的重要蛋白，RIPK1的活化可能是多种人类疾病的共同特征。实验室目前已经发现包括阿尔兹海默症，非酒精性脂肪肝病，以及炎症性肠病等在内的人类疾病中的细胞死亡通路和炎症通路的激活、作用以及机制，从而为这些疾病发现新的致病机理和干预靶点。

2. 衰老向疾病演化的分子机理

衰老是人类疾病的首要贡献因素，多种人类疾病的发生与衰老密切相关，例如神经退行性疾病为典型的衰老依赖性疾病。由于目前常用的模型动物，如线虫，果蝇，小鼠等，它们在寿命以及生存环境上与人类差距巨大，因此很大程度上模式动物难以真正模拟人类的衰老。我们从人类衰老的特性出发，以人类脑衰老样本为对象，鉴定出了人类衰老中特异改变的蛋白组，并从中分别研究各个蛋白在人类衰老向疾病演化，尤其是向阿尔兹海默症演化中的作用，通过大量的生物化学实验，细胞生物学实验，以及小鼠遗传学模型研究分子机理，从而为干预由衰老引起的疾病，即为实现健康衰老提供重要的靶点和方法。相关研究中，例如我们发现蛋白激酶TAK1蛋白在人类大脑中随着衰老显著降低，我们证明了TAK1的减少可以模拟衰老引起的致敏环境，并为ALS的发生提供了协同促进作用（Xu, et al., Cell, 2018）。此外，我们近期发现了脑衰老引起细胞内稳态失调的全新的分子机制，并发现了相关的重要靶点。未来我们将进一步从细胞死亡、炎症、以及细胞内稳态（如细胞自噬）的角度全面阐释衰老引起疾病的分子机理。

3. 炎性细胞死亡通路中关键蛋白的生物化学研究及其生理/病理功能研究

炎性细胞死亡包括细胞程序性坏死，细胞焦亡等，其中的核心蛋白已经被发现可以受多种蛋白质翻译后修饰的调节。常见的蛋白翻译后修饰包括：（类）泛素化、磷酸化、甲基化、乙酰化等。以程序性细胞坏死中的RIPK1蛋白为例，组学研究发现RIPK1具有丰富的结合蛋白，包括各种可以对蛋白特定氨基酸进行修饰的酶类，提示RIPK1可能存在多种蛋白翻译后修饰。例如，我们之前的研究鉴定了RIPK1上的一个新型磷酸化位点，并发现了相应的磷酸激酶TBK1，证明了TBK1-RIPK1轴在胚胎发育生理和ALS病理中的重要作用（Xu, et al., Cell, 2018）。然而目前只发现RIPK1的泛素化和磷酸化修饰在调节RIPK1的功能方面发挥作用，而其他类型的蛋白修饰尚未发现。我们采用多重蛋白质谱技术鉴定出了RIPK1发生的各种修饰类型，并寻找到负责这类修饰的酶类，从而拓展了RIPK1的生化功能，通过采用遗传学实验对相关基因与RIPK1之间的关系进行阐述，发现了RIPK1的新的生化功能及其在生理和病理上的作用。

4. 调节细胞死亡及细胞自噬的小分子药物的发现和作用机理研究

随着中国人口老年化的加剧，神经退行性疾病的发生越来越普遍，然而目前尚无有效的针对神经退行性疾病的药物。研究表明神经细胞死亡增加和自噬水平降低与神经退行性疾病的发生密切相关。目前公认抑制神经元细胞死亡和促进细胞自噬是治疗神经退行性疾病的两个重要策略。本课题采用多种神经细胞死亡模型以及细胞自噬模型，利用药物筛选平台进行小分子化合物的筛选，发现可以抑制神经细胞死亡和/或激活细胞自噬的小分子药物（Xu, et al., Nature, 2020）。未来将并进一步采用这种组合式的表型筛选策略，寻找新的活性小分子，并利用化学生物学技术手段和生化细胞实验以及体内实验寻找并确认小分子的靶点，确定小分子的作用机理，最终发展出可以对神经退行性疾病具有治疗作用的药物。