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马大为课题组完成现代海洋药物Et-743和Lurbinectedin的克级全合成

发布时间: 2019-02-19 09:52:32    浏览次数:698

 

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心马大为团队发展了可以进行大量制备海洋药物Et-743和Lurbinectedin的全合成路线,这一结果已经在线发表在Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.201900035)。该杂志在其“Press Release”栏目页专文报道了这个工作。

Et-743 (Trabectedin,曲贝替定) 是从海洋被囊动物红树海鞘Ecteinascidia turbinata 提取的结构极为复杂的海洋天然产物。已获欧盟和美国批准 (商品名Yondelis) 用于晚期软组织肿瘤的治疗,成为第一个现代海洋药物。Lurbinectedin 是这个天然产物的一个简单类似物(图1),目前正在进行治疗小细胞肺癌的III期临床研究,已获 FDA 的治疗小细胞肺癌孤儿药物认定。

 

图1:Et-743和Lurbinectedin的分子结构

 

由于海鞘中提取的Et-743最高获取量仅为0.0001%,从自然界直接获得该化合物作为药源变得非常困难。目前抗肿瘤药物曲贝替定的来源是利用荧光假单孢菌通过发酵的方法获得的cyanosafracin B为原料经过半合成而得到的。半合成仍然需要21步反应,总收率仅为1.0%(图2)。这使得Et-743成为全球公认的几个最难制备的原料药之一。 经过多个国际著名合成小组的努力,过去20年人类已经发展了4条Et-743的全合成路线。但是由于这些路线需要的总合成步骤较长(37-63步),使用价格昂贵和不易得到的原料,合成操作中使用的反应条件比较苛刻,使得它们无法和目前的半合成路线竞争。

 

图2:Et-743的工业半合成方法

 

马大为团队所发展的全合成路线以廉价易得的Cbz保护的天然酪氨酸出发,通过7步反应可以得到一个氨基醇中间体(图3)。该化合物可以作为共同的中间体,构建目标分子的左右两个片段, 这样就可以大大缩短合成的总步骤。在接下来的左片段构建中,他们通过一个光促进的远程C-H键活化反应为关键步骤引入目标分子左片段中的亚甲二氧苯基单元,经过进一步转化得到进行左右两个片段连接所需要的醛中间体。然后利用分子间Pictet-Spengler反应和上述氨基醇中间体进行连接,通过Strecker反应立体选择性地关上中间的六元哌嗪环而得到六环中间体。最终26个总合成步骤完成了Et-743和Lurbinectedin的全合成。该路线是迄今报道的最短合成路线,且每步反应收率高,放大重现性好,在实验室就可以实现Et-743的克级全合成。 这个路线具有重要的工业应用价值,其公斤级的制备实验正在进行中。 这个基础研究的成果有望很快为相关肿瘤患者提供更廉价的药物。

 

图3:Et-743和Lurbinectedin的全合成策略

 

文章链接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201900035

 

 

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