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新闻公告

袁钧瑛课题组在细胞自噬调控机制方面取得新进展

发布时间: 2017-08-23 10:07:00    浏览次数:2948


8月1日,国际著名学术期刊《Genes & Development》在线发表了中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心袁钧瑛课题组的、题为“USP14regulates autophagy by suppressing K63 ubiquitination of Beclin1”的最新研究成果,揭示了去泛素化酶USP14在自噬调控中的重要作用。


在真核细胞中,蛋白质代谢主要由泛素-蛋白酶体系统(UPS)和自噬(autophagy)共同完成。UPS和自噬都是正常细胞功能所必需的,作为细胞内蛋白清除及质量控制的两大系统,两者都在蛋白更新、异常蛋白的清除方面发挥重要作用。UPS和自噬一度被认为是两个独立的系统,是细胞内两条平行的降解途径。但近十年的多项研究表明:UPS和自噬作为细胞内两种最主要的蛋白质降解途径,在机制上是相互联系的。然而有关这两个系统的联系及互动机制尚有许多未了解的环节。


袁钧瑛课题组于去年发现去泛素化酶USP14可以被蛋白激酶AKT磷酸化并激活,进而调控UPS活性以及细胞内全体蛋白的水平(Xu,et al. 2015, eLife4: e10510.)。在此项工作中,通过siRNA基因干扰筛选他们发现,降低USP14表达可以显著激活自噬,提示USP14不仅可以调控UPS活性,还可以影响自噬。随后通过定量蛋白质谱的研究表明USP14在被Akt激活后,可以压制自噬关键蛋白Beclin1的K63泛素化水平,并抑制自噬关键复合物VPS34复合物(ATG14L/Beclin1/VPS34复合物和UVRAG/Beclin1/VPS34复合物)的形成以及活性,从而抑制自噬。


自噬功能降低导致很多疾病的发生,尤其是神经退行性疾病。因此,如何激活细胞内的自噬,一直以来是针对这种类型疾病的研究方向之一。此外,由于USP14既是UPS的负调控因子,也是自噬的负调控因子,因此抑制USP14将同时激活细胞内的两大降解系统,为许多人类疾病,尤其是神经退行性疾病的治疗,提供了一种全新的途径。目前针对该靶标的小分子抑制剂的筛选工作正在进行当中。


该项研究在袁钧瑛教授的指导下,由有机所博士研究生许代超完成。该项研究得到了国家基金委、科技部、中科院的经费支持。

文章链接:http://genesdev.cshlp.org/content/30/15/1718.abstract



图注:在营条件充裕时,磷酸激酶Akt处于活化状态,磷酸化USP14并激活USP14的去泛素化酶活性。激活后的USP14具有去K63泛素化活性,压制了自噬关键蛋白Beclin1的K63泛素化水平。在饥饿(starvation)或小分子(MK2206)抑制Akt导致USP14不能被激活,或小分子(IU1)抑制USP14后,Beclin1的K63泛素化上升,可以增强自噬关键复合物VPS34复合物(ATG14L/Beclin1/VPS34复合物和UVRAG/Beclin1/VPS34复合物)的形成继而激活VPS34复合物,催化生成PI3P(磷脂酰肌醇-3-磷酸),用于募集蛋白促进自噬体膜的形成从而诱导自噬。

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