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新闻公告

方燕姗课题组在神经轴突线粒体调控研究取得新进展

发布时间: 2017-08-25 13:49:46    浏览次数:610

2017年8月7日,生化交叉中心方燕姗课题组在国际知名学术期刊 Aging Cell 在线发表了题为 “In vivo imaging revealsmitophagy independence in the maintenance of axonal mitochondria during normalaging” 的研究论文。该项研究对长期以来人们普遍认为的“线粒体自噬 (mitophagy) 是神经元不可或缺的细胞功能”这一观念提出强烈质疑,指出衰老过程中神经轴突线粒体并不依赖“自噬”,而是主要通过不断的“分裂-融合”来吐故纳新实现线粒体质量控制,从而维持神经轴突完整性。


神经元的特化结构——神经轴突(axon) 中分布有大量的线粒体。以人的坐骨神经为例,神经元胞体的直径大约在几到十几个微米左右,而轴突上的线粒体距离胞体可以长达一米以上。如果这些线粒体也像其它普通细胞中的线粒体那样通过与胞体中的溶酶体融合再进行降解清理的话,这些线粒体就必须长途跋涉几十万倍于胞体中线粒体所需转运的距离才能回到神经元胞体进行降解。鉴于此,神经轴突中的线粒体是如何进行自身质量控制的,依然是通过线粒体自噬来清除掉衰老、受损的线粒体吗?


在本项研究中,方燕姗课题组运用果蝇翼神经束在体模型、通过在体荧光标记和成像的方式发现在神经衰老的过程中,神经轴突中有短小细碎线粒体的堆积(图A)。但令人吃惊的是,他们发现在正常生理条件下线粒体自噬在神经轴突中几乎不发生。不仅如此,无论线粒体自噬调控基因PINK1Parkin还是自噬核心基因Atg12Atg17的缺失(后者完全阻断轴突自噬的发生),对线粒体或轴突完整性的维持均没有明显影响。相反,他们的研究发现神经组织中线粒体内膜融合基因Opa1的mRNA水平在衰老过程中有显著下降;而线粒体分裂-融合基因Drp1,MarfOpa1水平的改变对线粒体形态、数量和分布均有显著影响,并且会诱发严重的神经轴突退化变性。最后,他们发现在果蝇成熟神经元中下调线粒体分裂-融合而非线粒体自噬相关基因的表达水平会导致果蝇寿命明显缩短。综上所述,神经轴突中线粒体的质量控制并不依赖自噬,而是主要通过分裂-融合来维持状态良好的线粒体,从而确保其在绵长的神经轴突上正常的执行神经功能(图B)。


该项研究在方燕姗研究员的指导下,由其课题组的博士研究生曹旭等完成。该项研究得到了科技部青年863计划、国家重点研发计划、国家自然科学基金委以及中科院和中组部青年千人计划的经费支持。

文章链接:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12654/abstract


图A:绿色荧光蛋白在体标记的果蝇翼神经轴突线粒体。随着年龄增加,神经轴突出现短小细碎的线粒体堆积。图中五角星指示的是较长的线粒体,箭头指示的是中等长度的线粒体,三角形指示的是短小细碎的线粒体。



图B:神经轴突维持线粒体质量控制的途径示意图。衰老过程中神经元胞体中保持相对稳定的线粒体自噬的基础水平,但神经轴突中几乎不发生线粒体自噬。线粒体自噬基因PINK1Parkin缺失或阻断轴突自噬发生,均不影响神经轴突线粒体的正常形态、数量和分布,神经轴突完整性也无显著降低。于此形成鲜明对比的是,当线粒体分裂-融合平衡被打破,神经轴突线粒体形态、数量和分布均有明显的异常改变,并因此引发年龄依赖的神经轴突退化变性。




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