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新闻公告

刘聪课题组在发展电子衍射方法揭示功能性淀粉样蛋白可逆聚集的分子机制方面取得进展

发布时间: 2018-05-31 16:58:13    浏览次数:1380

长期以来,蛋白质的淀粉样聚集(amyloid)在各类重大神经退行经疾病(如阿尔兹海默症、帕金森病以及亨廷顿舞蹈症等)的病人大脑的中被发现,许多研究已经发现该类聚集方式具有共同稳定的cross-beta结构,能够形成稳定的有毒淀粉样纤维,与疾病的发生发展密切相关。在细胞内,疾病相关蛋白相分离状态的紊乱与疾病的发生有着千丝万缕的联系。蛋白质可以通过液态-液态相分离(LLPS)聚集形成具有液态性质的无膜包被的细胞器(如压力颗粒、核仁等),以参与多种重要的生命活动。有趣的是,多种形成压力颗粒的关键蛋白(如FUS,TDP43以及hnRNPA1)除了具有很强的相分离能力外,也被发现能够形成可逆的淀粉样聚集。蛋白形成压力颗粒的相分离过程是动态可逆并且是可调控的,因此,普遍认为相分离过程中的蛋白形成的可逆性淀粉样聚集与疾病中不可逆淀粉样聚集的结构基础是有区别的。但是,由于研究技术手段的局限,对于这些压力颗粒中形成的可逆淀粉样聚集的原子结构和自组装的分子机制研究尚处于空白。

 

近期,中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪课题组与清华大学李雪明课题组和上海交通大学李丹课题组联合在国际期刊《Nature structural & Molecular Biology》上发表题为 “ Atomic structuresof FUS LC domain  segments reveal basesfor reversible amyloid fibril formation”的研究论文(Nature Structural& Molecular Biology, 2018, Doi:https://www.nature.com/articles/s41594-018-0050-8)。与之前鉴定并深入表征的不可逆致病淀粉样聚集核心不同,本研究鉴定出了与渐动人症(ALS)密切相关的重要RNA结合蛋白FUS的两个能够形成可逆淀粉样聚集的聚集核心多肽。进一步地,通过运用新发展的电子衍射技术和基于同步辐射的X射线衍射技术,本文作者解析出这两个可逆聚集核心的原子分辨率结构,揭示了磷酸化以及温度调控FUS 蛋白形成可逆聚集的原子结构基础,为功能性可逆淀粉样聚集的精密调控及其在相变过程中的作用提供了重要的结构基础。


值得一提的是,本研究工作除了系统阐释了RNA结合蛋白FUS形成可逆淀粉样聚集机制的生物学意义,在方法学上也有新的突破。由于可逆淀粉样聚集核心多肽只能形成纳米级的微小晶体,常规的基于同步辐射的蛋白质晶体学方法无法解析其结构。本文作者首次在国内发展出一整套基于低温冷冻电子显微镜的解析蛋白质纳米级晶体的电子衍射方法,并运用此方法解析出分辨率为0.73Å的超高分辨率原子结构,此结构是目前为止运用电子显微镜解析出的最高分辨率的蛋白及多肽的结构。本工作为推动电子衍射在蛋白质原子结构解析中的应用提供了重要的基础。

 

刘聪课题组的博士生罗峰、桂心蕊和清华大学李雪明课题组博士生周珩为本文的共同第一作者,上述研究工作得到中国科学院、国家青年千人计划项目、科技部863计划青年科学家专题以及国家蛋白质重大专项的资助。



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