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美国马萨诸塞大学医学院高奋标教授应邀在交叉中心进行学术报告

发布时间: 2020-05-27 16:09:06    浏览次数:709

2020年5月21日,美国马萨诸塞大学医学院 (Universityof Massachusetts Medical School) 高奋标教授应方燕姗研究员邀请,通过云会议的方式为中国科学院生物与化学交叉研究中心的师生进行了题为 “Pathogenic Mechanismsand Therapeutic Targets of C9ORF72-ALS/FTD”的学术报告。


C9ORF72是主要的肌萎缩侧索硬化症/额颞叶痴呆 (ALS/FTD) 的致病基因,但是其介导疾病发生的分子机制仍然不完全清楚。在报告中,高教授回溯了他近些年来在攻克C9ORF72突变(位于一号内含子上的GGGGCC的多重序列重复)导致ALS/FTD方面所做的工作,并提出了两种可能的用于治疗C9ALS/FTD的策略。高教授团队研究证明,C9突变产生的二肽重复蛋白Poly-GR在C9ALS/FTD疾病发生过程中扮演着重要的角色,Poly-GR引发神经退化的分子机制包括几种:(1) Poly-GR通过与线粒体复合物组分ATP5A1相互作用,诱发线粒体功能损伤最终导致神经退化;(2) Poly-GR的表达阻碍了神经元胞核与胞浆之间的物质运输,进而引起神经死亡;(3) Poly-GR还会造成细胞的氧化应激最终引起神经元的DNA损伤;(4) Poly-GR会通过与剪切因子U2 snRNP相互作用破坏神经元内正常的基因剪切,从而导致神经毒性的发生;(5) 另外,Poly-GR还可能通过影响核糖体蛋白的正常功能而造成神经元退甚至死亡。针对上述的这些问题, 高教授团队也提出了两种改善C9ORF72突变神经毒性的策略:(1) 降低细胞内Poly-GR的表达量,例如通过基于果蝇的遗传学筛选,发现转录延伸因子AFF2/FMR2能够参与调节包含有GGGGCC重复突变的C9ORF72的表达,进而能够作为潜在的治疗C9ALS/FTD的靶点;(2) 通过改善细胞内受Poly-GR影响的通路达到治疗的目的,例如可以通过抑制依赖于ku-80的DNA损伤修复通路来起到神经保护的作用。

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