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新闻公告

刘聪课题组合作解析朊病毒蛋白纤维冷冻电镜结构

发布时间: 2020-06-10 16:15:36    浏览次数:570

     2020年6月8日,国际学术期刊Nature Structural & Molecular Biology在线发表了中国科学院上海有机所生物与化学交叉研究中心刘聪课题组和武汉大学生命科学学院梁毅课题组的最新研究成果“Cryo-EM structure of an amyloid fibril formed by full-length human prion protein”。该研究首次在原子水平上解析了全长朊病毒蛋白纤维的高分辨率冷冻电镜结构(图1和图2),并揭示了细胞型朊蛋白向病理型朊病毒蛋白结构转变的分子机制(图3)。

    朊病毒(prions),即蛋白质感染因子,由朊病毒蛋白(PrP)在体内发生错误折叠所导致的传染性海绵状脑病(又称prion疾病)能够导致人类和家畜患中枢神经系统退化性病变,最终不治而亡,世界卫生组织将prion疾病和艾滋病并立为世纪之最危害人体健康的顽疾。目前常见的prion疾病包括疯羊病、疯牛病、貂传染性脑病和人的克-雅氏病等。Prion疾病的主要病理特征为PrP由细胞型朊蛋白(PrPC)转变为病理型朊病毒蛋白(PrPSc),PrPSc和PrP的淀粉样纤维可以作为模板诱导PrPC发生构象转变。然而由于PrPSc和PrP纤维的不溶性和异质性,目前仍无高分辨率的PrPSc和全长PrP纤维的结构,这极大地限制了基于PrP纤维结构的prion疾病治疗药物的研发。而冷冻电镜(Cryo-EM)技术为蛋白质错误折叠与疾病带来革命性的进展,利用冷冻电镜技术解析PrPSc和全长PrP纤维的高分辨率结构将为理解prion疾病的发病机制起到极大的推动作用。

    在本研究中,为了阐释细胞型朊蛋白向病理型朊病毒蛋白转变的结构基础,研究人员制备了高度均一的全长人朊蛋白淀粉样纤维,运用冷冻电镜结合三维重构技术在原子水平上解析了全长朊病毒蛋白纤维的高分辨率结构(2.70 Å),发现朊蛋白纤维由两股原纤维以左手螺旋的方式缠绕而成,纤维宽度为25 nm,纤维核心直径是14 nm,半个螺旋周期为78.5 nm(图1)。进一步的研究发现PrP纤维核心主要由其C端的170-229组成,包含6个β-折叠结构(从β1到β6)。在PrP聚集过程中,两股原纤维通过Lys194和Glu196之间形成的盐桥发生相互作用,在其相互作用的界面处形成了一个亲水腔(图2)。同时,对于这样新奇的结构,研究团队对于其病理学意义进行了探索,发现在PrP纤维结构中形成盐桥的三个关键氨基酸残基Lys194、Glu196和Glu211都是与prion疾病相关联的病理突变位点。基于上述理论,研究人员指出在PrP错误折叠过程中,PrPC C端的两个α-螺旋转变成PrP纤维的六个β-折叠结构,Cys179和Cys214之间的二硫键起到了稳定淀粉样纤维结构的作用(图3)。

    上述研究在原子水平上揭示了PrP由PrPC向PrPSc结构转变的机制,启示不同的病理突变体在调节朊病毒蛋白构象转化中可能发挥着不同的作用,并使得发展新的基于PrP纤维结构的prion疾病治疗药物成为可能,具有重要的科学意义。

    中国科学院上海有机所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员和武汉大学生命科学学院梁毅教授为论文共同通讯作者,刘聪课题组博士研究生赵焜和梁毅课题组博士研究生王利强为共同第一作者,华中农业大学生命科学技术学院殷平教授和梁毅课题组博士研究生袁菡烨等参与了该论文的研究工作。


图1:全长人朊病毒蛋白纤维的冷冻电镜结构


图2:全长人朊病毒蛋白纤维的原子结构模型


图3:人野生型PrPC和PrP纤维结构比较

 

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41594-020-0441-5
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