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方燕姗/刘聪合作揭示 ALS致病蛋白TDP-43相分离形成应激核体的细胞保护新机制

发布时间: 2020-07-13 12:40:27    浏览次数:651

TDP-43是一种重要的RNA结合蛋白,其基因突变可引起肌萎缩性侧索硬化症(ALS,俗称“渐冻人症”)。在正常细胞中,TDP-43蛋白主要弥散分布于细胞核内,但可穿梭至胞浆并与其它蛋白相互作用形成应激颗粒等各种核糖核蛋白复合物,参与RNA的调控。在疾病状态下,TDP-43在胞浆中形成异常蛋白聚集被认为与ALS的发生发展密切相关。


2020年7月9日,中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心方燕姗研究员课题组和刘聪研究员课题组合作,在MolecularCell在线发表题为“Stress induces dynamic,cytotoxicity-antagonizing TDP-43 nuclear bodies via paraspeckle lncRNANEAT1-mediated liquid-liquid phase separation”的最新论文。该研究揭示了不同类型的RNA调控TDP-43的相分离状态,使其在细胞应激时于核内形成具有细胞保护功能的无膜、液滴状、高度动态且可逆的核颗粒,该研究团队将之命名为“TDP-43核体”。


该团队发现,TDP-43蛋白序列中的两个RNA识别域RRM1和RRM2分别发挥着不同甚至相互拮抗的“向心–离心”作用,因而缺乏RRM1或RRM2的TDP-43核体分别展现出有趣的“核”-“环” 形态。研究人员进而发现,细胞应激时神经元中长链非编码RNA (lncRNA) NEAT1 的水平明显升高而且与TDP-43核体共定位。体外实验结果显示NEAT1可以明显促进TDP-43蛋白相分离的发生,并且下调细胞中NEAT1水平会显著减少应激细胞中TDP-43核体的形成。


TDP-43蛋白的D169G位突变位于其RNA识别域RRM1中,是一种已知的ALS致病突变。该项研究的作者们发现,D169G突变严重影响lncRNANEAT1促进TDP-43相分离和核体组装的功能,导致细胞应激时有更多TDP-43蛋白从核内转移至胞浆中,持续应激下进一步发展成具有ALS病理特征的高度磷酸化的TDP-43蛋白聚集体(图1)。与此一致的是D169G突变的TDP-43在人源细胞和果蝇模型中均引起比野生型TDP-43更强的细胞毒性和神经退化的表型。


综上所述,过去十多年来,大量工作聚焦在TDP-43异常出核和参与应激颗粒的研究,该研究突破这一惯性思维的限制,提示TDP-43核体的形成或许是细胞应激时的 ‘第一防线’,其组装或功能异常可能与ALS的发生有重要关系,为ALS发病机制和治疗策略的研究提供新的思路和视角。


该论文的共同第一作者是中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心研究生王晨、段永嘉和段钢,方燕姗研究员和刘聪研究员为共同通讯作者。参与该项研究的还有美国Thomas Jefferson大学的郭琳教授。该研究的经费支持主要来自国家重点研发计划、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委。


 

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.06.019



图1. TDP-43核体响应细胞应激和参与ALS疾病发生的分子机制示意图。



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