中国科学院生物与化学交叉研究中心

设为首页 中文版

中心概况

您的位置:首页 > 中心概况 > 新闻公告
新闻公告

研究揭示人类细胞内介导错误折叠膜蛋白降解的“再泛素化酶”

发布时间: 2020-07-14 10:54:15    浏览次数:637

错误折叠的蛋白质聚积在细胞内会对细胞产生损伤,引起细胞功能紊乱并最终导致人类疾病。为了维持正常生理功能,真核细胞进化出了泛素-蛋白酶体途径来降解错误折叠蛋白质,即,待清除蛋白质底物在泛素连接酶的作用下,被泛素分子共价修饰,然后被蛋白酶体识别并降解。


细胞清除错误折叠跨膜蛋白质还依靠驱动蛋白p97复合体。由于膜蛋白带有疏水跨膜区,镶嵌于膜磷脂双分子层内,因而要由p97复合体将其从膜内分离、去折叠、并转运到亲水的细胞质中,才能被位于其中的蛋白酶体识别并降解。类似于蛋白酶体,p97复合体通过识别修饰在底物分子上的泛素分子找到待降解膜蛋白;然而,p97复合体会将底物蛋白质上的泛素链切除,从而使去折叠后的底物肽链穿过p97狭窄的中央孔并释放到细胞质中。因此,膜蛋白被p97复合体从生物膜内分离、去折叠、并释放到细胞质中后如何被蛋白酶体识别并不清楚。


交叉中心张在荣课题组和张耀阳课题组发现错误折叠的膜蛋白被泛素化、并从内质网膜转运到细胞质中后,会经历“再泛素化”过程,进而能快速、有效地被蛋白酶体识别并降解。张在荣课题组技术员王元彩选取了与痛风相关的错误折叠膜蛋白ABCG2作为研究对象,发现由p97复合体转运到细胞质中的ABCG2被由分子伴侣BAG6和泛素连接酶RNF126组成的复合物识别。研究生扈献艳、王林寒等人的后续工作又发现RNF126介导该底物蛋白质的再一次泛素化,使得底物蛋白能够有效地被蛋白酶体识别并降解。


细胞降解错误折叠膜蛋白的这种策略被称为“再泛素化”,其促进了被p97转运或去折叠的蛋白质底物的快速降解,减少了被p97去折叠的肽链在细胞质中停留的时间,从而使底物不至于形成聚积物而对细胞造成损害。并且,该研究揭示RNF126-BAG6的底物范围具有广谱性,显示“再泛素化”可能是一种普遍存在的机制。“再泛素化酶”RNF126在多种癌症细胞中高表达,促进细胞生长,因而可能与癌症细胞清除错误折叠蛋白质的功能紧密相关。


交叉中心张耀阳研究员和王志远博士在用质谱技术确定细胞质定位的膜蛋白等方面为该项研究做出了重要贡献。研究生吉嘉、李纪强、李聪聪对本研究亦有贡献。相关结果发表于国际杂志《分子细胞》。该研究受国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、以及上海市市级科技重大专项资助。


错误折叠膜蛋白被泛素化、再泛素化的工作模式图



中国科学院生物与化学交叉研究中心 版权所有 电话:021-54925106/50800885
地址:上海市徐汇区零陵路345号君谋楼/浦东张江高科技园区秋月路26号6号楼 沪ICP备05005485号