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新闻公告

王红艳研究员应邀在交叉中心举办学术报告

发布时间: 2020-07-21 09:45:25    浏览次数:499

2020年7月17日,中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所的王红艳研究员应谭立研究员邀请在中国科学院生物与化学交叉研究中心的直播平台进行了题为“胆固醇代谢调控巨噬细胞抗病毒感染的机制”的学术报告。


报告在上午10时开始,王红艳研究员首先介绍到:在病毒或细菌感染下,宿主细胞能通过多种有效途径参与抗感染。其中,病毒感染能诱导宿主细胞改变胆固醇代谢酶和代谢产物的表达,而胆固醇代谢也能调控宿主细胞抗病毒反应。为了找到参与机体抗病毒感染的胆固醇代谢酶或相应的天然产物,他们利用乙肝病毒感染肝癌病人样本、多种类型病毒感染的小鼠肝组织或巨噬细胞进行筛选,发现不论应对DNA病毒,还是RNA病毒的感染,7脱氢胆固醇还原酶(DHCR7)的表达量均显著降低。DHCR7是将7-脱氢胆固醇(7-DHC)转化成胆固醇的关键酶,DHCR7突变的病人表现智力发育障碍,但是并不清楚DHCR7如何调控先天免疫抗病毒感染的功能。通过构建条件性敲除DHCR7的小鼠、敲减或敲除DHCR7的巨噬细胞、利用小分子抑制剂阻断DHCR7的酶活等策略,都能显著增强病毒感染介导的IFNβ产生。并且,病毒感染的肝脏组织、DHCR7缺失或其抑制子处理的巨噬细胞升高7-DHC的含量,外加天然产物7-DHC也能促进巨噬细胞抗感染的功能。有意思的是,用于治疗乳腺癌的化疗药物他莫昔芬(Tamoxifen)曾被FDA批准能抑制DHCR7酶活,该研究发现他莫昔芬具有抑制水疱性口炎病毒(VSV)和寨卡病毒(ZIKV)感染的新功能。利用DHCR7抑制剂AY9944处理小鼠,血清中7-DHC含量显著升高,保护小鼠抵抗致死剂量VSV和流感病毒(H1N1)的感染。


王红艳研究员继续介绍到:通过以上研究,课题组进一步发现静息期的巨噬细胞表达很低水平的AKT3,病毒感染促进AKT3的表达,而代谢产物7-DHC能促进PI3K-AKT3的活化。此外,作为蛋白激酶的AKT3直接结合IRF3,增强IRF3在丝氨酸385位的磷酸化,进而促进IRF3二聚体形成和向细胞核内转移,最终增强IFNβ产生。敲除AKT3的小鼠显著降低IFNβ的产生,升高病毒载量,导致更多小鼠死亡。


综上所述,靶向胆固醇代谢通路中的7-脱氢胆固醇还原酶(DHCR7)能导致上游产物7脱氢胆固醇积累,通过活化AKT3和IRF3,提高IFNβ和抗病毒功能。这项研究不仅为抵御新发或高致病性病毒的感染提供了新型药物靶点,也为胆固醇代谢重编程调控天然免疫提供了新见解。


王红艳研究员的精彩报告让同学们对其研究课题及方向有了深刻的认识并产生了极大的兴趣,师生踊跃提问,王红艳研究员详细解答并在会后与大家深入探讨交流,此次报告圆满结束。


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