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袁钧瑛课题组发现Wnt信号通路调控新机制

发布时间: 2017-08-23 10:10:27    浏览次数:1196

2017年6月15日,交叉中心袁钧瑛课题组在《Genes & Development》杂志上在线发表了题为“USP25regulates Wnt signaling by controlling the stability of tankyrases”的研究论文。该文报道了去泛素化蛋白酶USP25通过稳定端锚聚合酶tankyrase调控Wnt信号通路的分子机制以及USP25稳定tankyrase的结构基础,为针对tankyrase的蛋白-蛋白相互作用抑制剂的开发提供了全新的策略。

 

Wnt信号通路中作为一种在进化中高度保守的信号通路,在生长、发育、代谢和干细胞维持等多种生物学过程中发挥重要作用。Wnt通路的失控尤其与癌症的发生有密切联系。因此长久以来科学家们一直致力于发现新的Wnt通路靶标以及通路中关键蛋白的抑制剂。Tankyrase是Wnt通路关键的调控蛋白,它的C-末端与聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶 [poly(adenosinediphosphate- ribose)polymerase,PARP]的催化区域同源,因此具有PARP活性。AXIN是重要的Wnt通路抑制因子,Tankyrase通过对AXIN蛋白的聚腺苷二磷酸核糖基化修饰(PARsylation)进而促进AXIN的降解来激活Wnt通路。Tankyrase被发现在多种肿瘤组织中的表达异常升高,而相关的机制并不清楚。Tankyrase作为Wnt通路中的重要蛋白,一直以来受到药物化学家们的青睐,并开发了多个tankyrase的酶活抑制剂。由于tankyrase具有PARP酶活性,这类小分子抑制剂在抑制tankyrase活性的同时也会抑制其他PARP家族蛋白的酶活,因而这类抑制剂的严重脱靶效应及副作用限制了它们进入临床的可能。

 

USP25是一种去泛素化蛋白酶,它通过对底物蛋白的去泛素化修饰调控底物蛋白的稳态以及活性。多项证据表明,USP25是一个潜在的癌基因。首先,在乳腺癌,结肠癌,非小细胞肺癌等癌症中USP25被发现高表达;其次,抑制USP25的表达可以显著削弱这些肿瘤的发生发展,包括肿瘤细胞的生长和侵袭。然而USP25对肿瘤促进作用的机制一直以来并不清楚。去泛素化蛋白酶(DUB)是泛素-蛋白酶体系统中关键的一员,在哺乳动物中目前已经鉴定出约100多个成员,然而这些去泛素化蛋白酶的具体功能和特征性底物目前了解的还不多。袁钧瑛课题组多年来一直致力于发现重要去泛素化蛋白酶的新功能与新机制,包括DUB对自噬(Liuet al.,Cell 2011; Xuet al.,Autophagy 2015; Xuet al.,Genes Dev 2016)和泛素-蛋白酶体系统(Xuet al.,Elife 2015)这两大细胞内主要降解系统的调控作用,以及它们在肿瘤和神经退行性疾病中的潜在意义。

 

在本项研究当中,研究人员通过蛋白质谱技术发现USP25与tankyrase蛋白具有较强的相互作用。随后他们证明了USP25通过其C-端一段保守的RTPADG多肽与tankyrase N-端相互作用,并进一步解析了USP25-tankyrase复合物的结构(图A)。在该复合物结构中,两个主要作用模式“Arginine cradle”和“aromatic glycine sandwich”构成了USP25与tankyrase相互作用的核心。突变USP25 C-端RTPADG中的R(Arginine)或者G(Glycine)都可以完全打破两者的相互作用。研究表明USP25与tankyrase两者之间的相互作用对于tankyrase的稳定性,以及Wnt通路的活性和肿瘤细胞的生长具有重要影响。USP25通过稳定tankyrase促进Wnt信号通路和肿瘤细胞的生长;抑制USP25或者抑制USP25与tankyrase的相互作用都可以降低tankyrase的稳定性,进而抑制Wnt通路和肿瘤细胞的生长(图B,C)。这一研究结果表明USP25作为潜在的癌基因很可能是通过稳定tankyrase促进Wnt通路活性来实现的;同时也解释了在肿瘤组织中tankyrase异常高表达很可能是USP25高表达的结果。由于tankyrase抑制剂可以同时抑制其他PARP家族蛋白的酶活,因而具有非常明显的副作用。随着蛋白-蛋白相互作用(Protein-Protein Interaction, PPI)抑制剂近年来的发展,人们已经发现通过作用PPI可以成为一种药物研发的替代方案。由于USP25作用于tankyrase的口袋为tankyrase所特有,而USP25也只依靠其自身的几个氨基酸就可以与tankyrase作用,因此发展一种针对USP25-tankyrase相互作用的PPI抑制剂,通过破坏USP25对tankyrase的稳定作用,来促进tankyrase的降解从而抑制Wnt通路和肿瘤。这一方案将为针对Wnt通路的药物研发提供一种全新的策略。

 

有机所袁钧瑛组16届博士毕业生许代超和有机所副研究员刘建平为本文共同第一作者。袁钧瑛教授和有机所潘李峰研究员为本文共同通讯作者。该研究由科技部国家重点研发计划,国家自然科学基金委,国家科技部项目等提供的经费支持,主要工作在交叉中心完成。

 

文章链接:http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.300889.117.



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