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方燕姗课题组和刘聪课题组揭示PARylation修饰对ALS疾病相关RNA结合蛋白的重要调控作用

发布时间: 2019-04-26 13:37:16    浏览次数:2031

 

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS),又称渐冻人症,是以运动神经元变性死亡导致的运动能力逐渐丧失为主要特征的神经退行性疾病。目前已知的ALS致病基因中很多编码RNA结合蛋白,如 hnRNP A1, TDP-43, FUS等。这些RNA结合蛋白平时主要定位在细胞核中但可在核质间穿梭,参与RNA剪切、加工、成熟、运输和更迭等重要步骤的调控。当细胞处于应激状态时,这些蛋白与所结合的RNAs出核转移到细胞质中形成应激颗粒 (stress granule)。当细胞处于持续性压力刺激或疾病状态时,应激颗粒可能转化为不可逆的蛋白聚集体,而这些RNA结合蛋白在细胞中形成的异常聚集体也是ALS疾病的一个重要病理特征。蛋白翻译后修饰如何影响和调控RNA结合蛋白、病理性蛋白聚集体如何产生、以及它们与神经变性之间的关系是该领域研究的重要科学问题。

 

2019年2月6日,中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心方燕姗课题组和刘聪课题组在国际学术期刊Cell Research在线发表了他们最新的研究成果“PARylation regulates stress granule dynamics, phase separation, and neurotoxicity of disease-related RNA-binding proteins”。该工作揭示了多聚ADP核糖基化修饰 (Poly(ADP-ribosyl)ation, PARylation) 对于疾病相关RNA结合蛋白如hnRNP A1和TDP-43具有重要的调控功能,并且PARP1抑制剂Olaparib(一种美国FDA批准的肿瘤临床用药)在本课题中的不错表现预示着其具有开发新型ALS治疗药物的良好前景(该研究成果已提交PCT国际专利申请)。

 

PARylation是一种重要的蛋白翻译后修饰,参与细胞内多种重要生理过程的调控,如DNA损伤修复、染色质重构和细胞死亡等。该团队的研究工作则表明,细胞中PARylation的水平也是hnRNP A1和TDP-43等形成应激颗粒的一个重要决定因素。他们发现hnRNP A1蛋白不仅本身会发生PARylation修饰而且具有结合多聚ADP核糖 (poly(ADP-ribose), PAR) 和其它PARylated蛋白的能力。hnRNP A1在K298位点的PARylation修饰是重要的调控其核质转运,而其通过PAR结合序列 (PAR-binding motif, PBM) 与PAR和其它PARylated蛋白的相互作用则决定着它是否能正确向应激颗粒转运而不在细胞质中形成异常蛋白聚集。进一步的体外和分子实验显示,hnRNP A1蛋白与PAR的结合不仅可以促进其自身的液-液相分离、提高hnRNP A1和TDP-43在体外的共相分离,而且可以明显增强hnRNP A1与TDP-43在体内的相互作用。更重要的是,通过遗传学和药理学方法降低PARylation水平在ALS疾病的运动神经细胞模型和果蝇体内模型中均明显缓解了hnRNP A1和TDP-43介导的神经毒性(小结见下图)。

 

以上工作由中科院生物与化学交叉研究中心方燕姗研究员和刘聪研究员为共同通讯作者,段永嘉博士生、杜爱英副研究员和谷锦阁博士生为共同第一作者,该中心蒋洪研究员和张耀阳研究员课题组参与研究。经费支持主要来自国家自然科学基金委、科技部、中国科学院和上海市科委。

 

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41422-019-0141-z

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